Người vợ của ông, bà Nguyễn Thị Kỳ Nam, là người Việt Nam, quê ở Nha Trang, được ông đặt tên Lào là Viengkham Souphanouvong.Năm 1937, sau khi kết thúc quãng thời gian du học ở Pháp, Hoàng thân Souphanouvong bị Toàn quyền Đông Dương bổ nhiệm làm công chức Sở Công chánh An Nam Trung kỳ ở Nha Trang. Đến Nha Trang, bước chân vào khách sạn Bon Air với ý định xin nghỉ trọ, Hoàng thân Souphanouvong đã gặp bà mà sau này ông mới biết đó chính là tiểu thư Kỳ Nam, con gái của ông chủ khách sạn và cũng là hoa khôi xinh đẹp nức tiếng xứ Trung kỳ. Bà Kỳ Nam là nữ sinh trường Đồng Khánh, thông thạo nhiều ngôn ngữ, có văn bằng biên tập viên, nhà báo. Ông bà có 10 người con, các con của đều từng có thời gian học ở Việt Nam và thông thạo tiếng Việt.[1]

Con ông là Khamsai Souphanouvong từ năm 1986 là ủy viên trung ương Đảng Nhân dân Cách mạng Lào, Bộ trưởng Bộ Tài chính. Năm 2000 cùng gia đình định cư tại New Zealand. Con trai thứ ba là ông Vinaythong Souphanouvong (Nguyễn Văn Chính), con gái là bà Nhotkeomani Souphanouvong (Nguyễn Kiều Nga), các người con khác không rõ thông tin.